Kenneth D. Mandl, MD, MPH1,2; Arjun K. Manrai, PhD1,3
JAMA. Published online February 8, 2019. doi:10.1001/jama.2019.0286
Una cultura de defensa y promoción de las pruebas agresivas puede presentarse cuando un biomarcador o sus secuelas producen beneficios financieros para los fabricantes de medicamentos y dispositivos, especialidades médicas basadas en procedimientos, hospitales o servicios de laboratorio, o cuando de manera creciente son demandados por los pacientes. El exceso de pruebas también pueden conducir a una atención costosa y perjudicial, incluyendo resultados falsos positivos, sobrediagnósticos y tratamientos innecesarios. Las presiones económicas, ofuscadas intencionadamente o inadvertidamente, pueden impulsar un mayor uso de biomarcadores, un fenómeno que podría denominarse "biomarkup". El volumen de pruebas de marcadores biológicos por paciente para el cribado, la vigilancia y el diagnóstico está a punto de aumentar sustancialmente. Además, muchas de estas pruebas estarán dirigidas directamente a los usuarios.1 Los algoritmos de aprendizaje automático, que pronto impulsarán la inteligencia artificial en la atención de la salud, requieren grandes cantidades de datos e implican enfoques en constante expansión para capturar pasiva y activamente los datos generados por los pacientes y los médicos. La accesibilidad de los portátiles y otros dispositivos conectados está dando lugar a flujos continuos de "biomarcadores digitales" de personas en sus hogares. Los estudios genómicos en el cuidado clínico están expandiendo el número de biomarcadores que un médico puede medir rutinariamente, de unos cuantos a miles potencialmente. En este “Punto de Vista”, discutimos 3 mecanismos a través de los cuales se pueden manipular los ensayos basados en biomarcadores y recomendamos un enfoque sistemático para reconocer, medir y contrarrestar el fenómeno en los contextos de la genómica y de la inteligencia artificial.
Modificar el umbral limite
Ajustar el nivel de un biomarcador para la definición de enfermedad puede alterar significativamente la población identificada con enfermedades tratables. Por ejemplo, el cambio en 2013 de las guias prácticas de la colesterolemia para el cálculo del riesgo cardiovascular, aumentó el número de adultos aptos para la tratamiento con estatinas en un estimado de 12.8 millones2 en comparación con las recomendaciones de las guias anteriores (Figura, A). Para el público, el colesterol es probablemente el biomarcador de análisis de sangre más conocido. Con el mercado mundial de estatinas acercándose a los 23.000 millones de dólares, esto no es una coincidencia. Las campañas de concienciación pública han hecho del colesterol una palabra común. Las compañías farmacéuticas y las guías prácticas educan a los médicos sobre la importancia de las pruebas y la prescripción de estatinas. Las organizaciones profesionales centran sus directrices en una medición de fácil acceso. Los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid imponen recargos financieros a los planes de salud en los que los beneficiarios no se adhieren bien a sus prescripciones de estatinas.
Las pautas que reducen los umbrales de glucosa en ayunas, lo que significa que la prediabetes medicaliza un factor de riesgo en una enfermedad,3 lo que potencialmente aumenta la atención médica, la compra de dispositivos y suministros, y el uso de medicamentos.
La fibrilación auricular detectada por un smartwatch aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) o una etapa de la enfermedad de Parkinson definida por una prueba de tapping basada sobre un dispositivo móvil, presentan nuevas oportunidades para expandir las definiciones de la enfermedad e impulsar pruebas y tratamientos adicionales. La marcha hacia la atención basada en el valor amenaza con chocar con un aumento de las tecnologías omnipresentes que puede dar lugar a pruebas adicionales costosas. Muchas de estas tecnologías se están comercializando directamente a los consumidores y a los médicos.
Aumente la complejidad
La medición genómica, es un ejemplo de un desafío de pruebas múltiples en la práctica que es difícil de abordar en su totalidad y que requiere un cuidado especial con respecto a la interpretación de los biomarcadores. El Servicio Nacional de Salud del Reino Unido anunció un servicio nacional de medicina genómica, que al comienzo se espera que atienda a 30.000 pacientes al mes. Geisenger anunció la disponibilidad de pruebas genómicas para su población de pacientes. La FDA recientemente otorgó autorización de comercialización a 23andMe para una prueba BRCA1/BRCA2 directa al usuario. Queda por ver si estas pruebas se utilizan en exceso en las poblaciones de bajo riesgo, para las cuales es probable que los resultados positivos sean erróneos y que puedan conducir a pruebas de seguimiento innecesarias.4 La experiencia del pasado predice una fuerte y persistente promoción y comercialización que ya ha surgido en torno a muchas pruebas genómicas, la mayoría de las cuales carecen de estudios a largo plazo que demuestren una evidencia sólida de mejores resultados o supervivencia (eFigure en el Suplemento).
Desarrollar un nuevo biomarcador
Las partes interesadas, por ejemplo una subespecialidad médica o una compañía farmacéutica, pueden promover biomarcadores que estimulen su uso o incluso pueden crear nuevos biomarcadores para la enfermedad de que se trate. Los biomarcadores no específicos pueden ser especialmente rentables. Por ejemplo, para fomentar su medicamento contra la osteoporosis, el alendronato sódico (Fosamax), Merck ayudó a desarrollar la densitometría ósea y a establecer el Instituto de Medición Ósea, una empresa sin fines de lucro, que trabajó para aumentar el número de densitómetros y lograr un precio óptimo para la prueba. Los fabricantes de fórmulas para bebés, a través de guías y educación de pacientes y médicos patrocinados, promueven fórmulas especiales basadas en el biomarcador inespecífico de la intolerancia a la alimentación como diagnóstico de la alergia a las proteínas de la leche de vaca.5 La Sociedad Americana del Dolor, con financiación de Purdue Pharmaceuticals, fabricante de OxyContin, estableció y registró como marca registrada el eslogan "Dolor: el Quinto Signo Vital" y promovió exitosamente un mayor número de tratamientos para el dolor.6
La “big data”, los dispositivos interconectados y el aprendizaje automático están produciendo nuevos biomarcadores digitales, muchos basados en algoritmos que no son fácilmente interpretables. Incluso la simple elección de los umbrales para dos algoritmos de retinopatía diabética con curvas características de funcionamiento similares en el receptor podría dar lugar a más pruebas positivas y a consultas y procedimientos posteriores (Figura, B). Se incentiva a los investigadores y a las empresas para que sus algoritmos parezcan novedosos y de vanguardia. Incluso si el funcionamiento de un nuevo algoritmo es superior en adecuadas cohortes de pacientes contextualizadas, la forma en que se establecen los límites en la práctica puede ser poco clara y contrarrestar la utilidad general del algoritmo en distintas poblaciones.
Un sistema de atención de la salud que ofrezca calidad debe utilizar las pruebas y los servicios con criterio. Se necesitan procedimientos para asegurar que la defensa de un biomarcador proporcione valor y no sólo beneficios, y asegurar que los programas educativos para los médicos en la interpretación de las pruebas de biomarcadores protejan a los pacientes y apoyen la transformación hacia un sistema de atención de la salud más seguro y eficaz en función de los costos. Los formuladores de políticas, los realizadores de guías, los pagadores, los reguladores, los médicos y los pacientes exigen información para identificar la promoción remunerada, la fusión de sociedades por pruebas lucrativas y las pruebas que conducen a un tratamiento costoso, especialmente para grandes poblaciones de individuos asintomáticos. Sin embargo, las personas influyentes no siempre están libres de conflictos de intereses. En el contexto de la defensa de la detección del cáncer de tiroides (un programa de bajo valor demostrable), las agencias reguladoras gubernamentales y los organismos independientes como el Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE.UU. corren el posible riesgo de ser "capturados" por las partes interesadas dominantes dentro del sector industrial.7 A medida que la FDA se enfrenta a los productos digitales y genómicos emergentes, su marco regulatorio debe tener en cuenta las consecuencias para la salud pública del incremento en la realización de pruebas a gran escala y debe tener en cuenta los intereses de las compañías que buscan su aprobación.
Los parámetros de un algoritmo, los umbrales para un resultado de prueba positivo o una alarma, deben ser transparentes y darse a conocer para los usuarios de los dispositivos. Incluso la precisión de una medida tan simple como el recuento de pasos puede variar ampliamente de un dispositivo a otro, de un usuario a otro y del día a día. La realización de las pruebas en poblaciones con diferentes factores de riesgo y, por lo tanto, con diferentes probabilidades de enfermedad, debe documentarse y actualizarse para estimular el aprendizaje continuo. Es importante destacar que las pruebas comercializadas directamente a los consumidores no se registrarán en las historias clinicas. Debería crearse un sistema de registro para supervisar el uso y los resultados de estas pruebas. En genómica clínica, la presentación de las variantes se ha mejorado con recursos de acceso público que documentan los datos de frecuencia de las mismas, junto con bases de datos centralizadas que comparten las aserciones sobre la patogenicidad de las variantes, como la base de datos ClinVar, frente a las pruebas de laboratorios aisladas como sucedía anteriormente. Esfuerzos similares de registro e intercambio de datos ayudarán a dilucidar la validez analítica y clínica de los algoritmos que componen la inminente ola de inteligencia artificial y aplicaciones digitales relacionadas con la salud.
Los pacientes se han beneficiado de los avances en el desarrollo y selección de biomarcadores. También lo han hecho los fabricantes de medicamentos y dispositivos, las especialidades que se fundamentan en procedimientos, los hospitales, los servicios de pruebas de laboratorio y los titulares de patentes. En el siglo XXI, a medida que el número de biomarcadores potenciales se expande exponencialmente, será importante garantizar un sistema que beneficie a los pacientes y mejore su salud.
Pathways That Promote Increased Application of Biomarkers
A, Statin treatment recommendations changed substantially between the 2004 Adult Treatment Panel (ATP) and the 2013 American College of Cardiology–American Heart Association (ACC/AHA) guidelines. For primary prevention among patients without diabetes and with a 10-year cardiovascular disease risk of 7.5% or more, the guidelines switch amounts to lowering the low-density lipoprotein (LDL) cholesterol threshold from 190 to 70 mg/dL (to convert LDL from mg/dL to mmol/L, multiply by 0.0259). Survey-weighted estimates from the Centers for Disease Control and Prevention National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2013-2014 cohort show substantial increases in the population defined as having the risk factor.
B, New digital biomarkers are entering clinical care settings. Even with nearly identical testing characteristics, 2 machine learning algorithms to detect diabetic retinopathy using different thresholds along their respective receiver operating characteristic curves will drive substantially different numbers of ophthalmology referrals and possibly treatments.
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